Vào nơi sâu thẳm của sự sống

 Chân dung ba nhà khoa học Tomas Lindahl, Paul Modrich và Aziz Sancar. Ảnh: NYTimes

Viện Hàn lâm Khoa học Hoàng gia Thụy Điển công bố giải Hóa học năm 2015 trao cho Tomas Lindahl thuộc viện Francis Crick Institute và labô Clare Hall, Hertfordshire, Vương Quốc Anh. Paul Modrich, thuộc Viện Y học Howard Hughes và trường đại học Y khoa Duke, Durham, NC, Hoa Kỳ và Aziz Sancar, thuộc đại học North Carolina, NC, Hoa Kỳ về “những nghiên cứu cơ chế sửa chữa DNA”.

Vào nơi sâu thẳm của sự sống

Vào giữa thế kỷ 20, năm 1953 James Watson và Francis Crick đã khám phá ra mô hình xoắn đôi của phân tử DNA, họ nhận giải Nobel Sinh lý hoặc Y học năm 1962. Từ đây con người bắt đầu hành trình vào nơi sâu thẳm của sự sống.

DNA cô lái đò đời đời chở vốn di truyền. Đây đúng là một sự khai thông cho thắc mắc bấy lâu là bằng cách nào mà vốn di truyền có thể truyền từ thế hệ này sang thế hệ khác. Rõ ràng phân tử DNA là phân tử cốt yếu của sự truyền đi, của sự tiến hóa.

Hai nhánh của xoắn đôi được gọi là đối song song, có nghĩa là chiều đi của hai nhánh ngược nhau. Cái khung (đường-photphat) ở phần ngoài của xoắn đôi, còn các baz thì nằm bên trong. Cái khung có thể ví như một cái thang, các baz bên trong là các nấc thang. Mỗi nấc được cấu tạo bằng một cặp baz. Cặp A-T (adenin - thymin) thành một cầu nối, cặp G-C (guanin - cytosin) tạo cầu nối khác. Sự bắt cặp đôi baz rất chặt chẽ. Khi tế bào phân hai, phân tử DNA nhân đôi. Xoắn đôi tách ra thành hai xoắn đơn gồm mỗi bên một nhánh. Chẳng khác nào mỗi bên là một cái lược chải tóc. Cái khung (đường - photphat) với các baz gắn vào, một đầu lơ lửng. Mỗi nhánh có được một nhánh mới bổ sung. Bộ máy sinh học trong tế bào đem các baz tới để bắt cặp xứng đôi A-T, G-C với nhánh xoắn vừa nứt ra. Ráp vào nhau thật trúng khía. Rốt cùng thì có được hai bản sao y hệt DNA gốc. Còn khi lầm lõi thì lại ráptrật khía.

Sau khi học được làm thế nào để phiên dịch mật mã DNA này, các nhà khoa học có thể hiểu được làm thế nào các gen hoạt động và làm thế nào chúng có thể bị hư hại. Các kỹ thuật hóa học và sinh học hiện đại giúp trả lời nhiều câu hỏi phức tạp về ung thư.

Sự phân bào (cùng sự nhân đôi DNA)

Sự sửa chữa DNA

Tomas Lindahl chứng minh là DNA phân hủy theo một tốc độ mà sự sống trên trái đất không thể tồn tại. Nhận định này thúc đẩy ông khám phá một bộ máy sửa chữa bằng việc cắt ráp các baz, ứng phó liên tục và tránh sự sụp đổ của phân tử DNA.

 Aziz Sancar dò ra vì sao các tế bào sửa chữađược các hư hại DNA do tia cực tím. Có các gen wrA, wrB, wrC chỉ đạo sản xuất các enzym, có thể dò ra các hư hại DNA do bức xạ cực tím (UV) rồi cắt hai chỗ trong nhánh DNA, mỗi vết cắt ở một đầu tổn thương, bứng lấy một đoạn 12-13 nuclêôtid gồm cả đoạn hư. Đây gọi là sửa chữa DNA bằng cách cắt ráp nuclêôtid. Một thí dụ rõ ràng: hư hại bẩm sinh của quá trình sửa chữa cắt bỏ nuclêôtid gây ra bệnh xeroderma pigmentosum. Người bệnh cực nhạy với bức xạ UV trong ánh nắng, sau một thời gian phơi nắng sẽ bị ung thư da.

Cuối những năm 1980, Paul Modrich chứng minh làm thế nào các tế bào sửa chữa các lầm lỗi xảy đến khi phân tử DNA nhân đôi trong quá trình phân bào gọi là lầm lỗi trật khía. Cơ chế sửa chữa này làm giảm thiểu mức lầm lỗi khi DNA phân đôi đến cả ngàn lần. Mỗi lần phân bào, cách sửa chữa lầm lỗi “trật khía” uốn nắn lầm lỗi hàng ngày. Thí dụ rõ ràng trong trường hợp ung thư ruột gia truyền do khiếm khuyết bẩm sinh. 

Khiếm khuyết trong các hệ thống sửa chữa DNA dẫn đến ung thư

Bên cạnh cách sửa chữa cắt baz, cắt nuclêôtid và cách sửa chữa sự trật khía, còn có vài cách khác bảo vệ DNA. Hàng ngày có hàng ngàn lầm lỗi do khói thuốc lá và các chất hại gen khác. Bộ máy sửa chữa liên tục đeo bám và gỡ rối cho phân tử DNA. Vốn di truyền của chúng ta sẽ sụm luôn nến không có các kiểu sửa chữa này. Chỉ một kiểu bị rối rắm, vốn di truyền lập tức thay đổi và nguy cơ ung thư gia tăng.

Các nhà khoa học đã biết ung thư có thể bị gây ra do các hóa chất bức xạ và các virút, và có một số ít ung thư là gia truyền. Thật kỳ thú, ngày nay con người có thể xác định đúng chỗ hư hại gen trong DNA.

Các tế bào con lớn lên từ các tế bào mẹ mang gen đột biến sản sinh các tế bào bất thường (gọi là dòng tế bào). Theo thời gian, do các các hư hại gen và các đột biến ngày càng nhiều các dòng đột biến chuyển thành các dòng ác hơn và các tế bào ung thư tiến triển. Sự khác biệt lớn giữa các mô bình thường và ung thư là các tế bào bình thường có DNA hư hại thì chết đi, trong khi các tế bào ung thư mang DNA hư hại thì tránh né được cái chết và trở nên bất tử. Ở người bình thường, hư hại bị cắt bỏ đi nhờ enzym endonucleaz, rồi enzym DNA polymeraz lấp đầy chỗ trống, và enzym ligaz may các đầu mối lại. Thật là ngộ, khác chi tay nghề của thợ may. Khám phá sự khác biệt này giải đáp được nhiều câu hỏi làm nhức đầu các nhà khoa học từ nhiều năm.

Đột biến gen và ung thư. Trong nhiều loại ung thư, một hoặc nhiều hệ thống sửa chữa DNA này bị khóa hoàn toàn, hoặc một phần. Phân tử DNA của các tế bào ung thư trở nên bất ổn, và thường bị đột biến liên tiếp.

Việc nghiên cứu của các vị nhận giải Nobel Hóa học 2015 chẳng những giúp hiểu sâu hơn những gì xảy ra trong cơ thể chúng ta mà còn giúp tìm ra những cách trị liệu cứu người.

Người ta khám phá hai nhóm gen đột biến đặc biệt quan trọng liên quan tới ung thư.

Các oncôgen (gen ung bướu). Thật kỳ thú. Có những tế bào ung thư được hình thành là do đột biến của vài gen bình thường gọi là các tiền oncôgen. Các tiền oncôgen chẳng phải xa lạ, mà chính là các gen có nhiệm vụ kiểm soát sự phân bào (các tế bào phân đôi) và sự biệt hóa (để nhận nhiệm vụ được giao). Bị hư hại hoặc đột biến, chính các tiền oncôgen biến thành các oncôgen rồi trở mặt quậy phá, ra hiệu cho các tế bào phát triển vô tổ chức, trật đường rầy và trở thành các tế bào ung thư.

Các gen đè nén bướu là các gen bình thường có nhiệm vụ kiểm soát phân bào, sửa chữa các hư hại của DNA và ra lệnh cho các tế bào chết đúng lúc (gọi là cái chết tế bào theo lập trình hay là cái chết an bài). Khi các gen đè nén bướu bị hư hại, trở nên què quặt không hoàn thành nhiệm vụ xuôi tay cho các tế bào sinh sôi ngoài vòng cương tỏa, dẫn đến ung thư.

Ung thư mọc từ nơi sâu thẳm. Các tế bào ung thư phát sinh từ các hư hại của phân tử DNA, do phơi trải với cái gì đó trong môi trường sống, thí dụ như khói thuốc lá, rượu, các virút, ánh nắng… Vậy là ung thư bắt nguồn từ phân tử DNA trong nhân mỗi tế bào, nơi sâu thẳm của sự sống. Phần lớn các tác nhân gây ung (carcinôgen) tạo ra các đột biến gen dẫn đến các nhóm tế bào (các dòng tế bào) bất thường. Theo thời gian các dòng đột biến lại thành các dòng ác hơn. Nhiều đột biến làm ung thư mạnh lên. nay người ta có thể dò đúng chỗ hư hại của gen.

Liệu pháp nhắm trúng đích điều chỉnh các đột biến gen

Khoảng 20 - 30 năm nay, người ta mới nắm được một số mấu chốt của quá trình sinh ung: các đột biến gen trong các tế bào ung thư. Liệu pháp mới dùng các thuốc sinh học nhắm đúng các đích là các đột biến gen. Từ đó có liệu pháp nhắm đích phân tử hay liệu pháp nhắm trúng đích. Người ta đã chế tạo được các thuốc sinh học khác hẳn các hóa chất. Hướng điều trị mới còn nóng hổi.

Liệu pháp nở rộ đã cải thiện kết quả điều trị một số ung thư. Trastuzumab giúp khoảng 20 - 30% phụ nữ có ung thư vú có oncôgen HER2+. Imatinib thật hiệu quả với một loại ung thư máu. Bao nhiêu là thuốc mới. Danh sách thuốc mỗi lúc một dài ra, được dùng điều trị nhiều loại ung thư. 

Những chuyện không ngờ

Không được hưởng ánh nắng. Các tia cực tím trong ánh nắng liên tục làm hư hại phân tử DNA của các tế bào da, nhưng cơ thể liên tục ứng phó bằng cơ chế sửa chữa DNA.

Một trẻ bị XP. Ảnh: Ah Med, Dermatology, Oasis, 8.1.2014

Bệnh Xeroderma Pigmentosum thường gọi tắt là XP, được Hebra và Kaposi mô tả vào năm 1874. Là một bệnh gia truyền đột biến mang gen sửa chữa DNA. Cực nhạy với tia UV trong ánh nắng, da sớm lão hóa chai cứng, dầy đặc tổn thương sắc tố. Các người bệnh có nguy cơ rất lớn mắc phải ung thư da. Nếu không tránh ánh nắng, khoảng phân nửa trẻ em XP mắc ung thư da vào khoảng 10 tuổi.

Tỉ lệ bệnh XP là 1/1 triệu người ở châu Âu và Hoa Kỳ, tỉ lệ này là 1/22.000 người ở Nhật.

Nực cười cha đẻ của DNA. James D. Watson, đồng khám phá cấu trúc xoắn đôi DNA vào năm 1953, cũng là người cùng Francis Crick đoạt giải Nobel năm 1962, đã có đóng góp lớn lao cho khoa học. Đầu tháng 10.2007, trong một cuộc phỏng vấn, Watson nói về “tương lai ảm đạm của châu Phi” và người da đen không thông minh bằng người da trắng.

James D. Watson. Ảnh: TL

Ai ngờ Watson bị tổ trác. Công ty 454 lifes Sciences chỉ cần vài tháng giải xong trình tự genôm của Watson tốn 1 triệu USD. Ngày 9.12.2007, Kári Stefánsson thuộc deCODE Genetics công bố trên mạng 16% vốn gen của Watson có nguồn gốc châu Phi và 6% gốc châu Á. Như vậy ông bà cố của lão già bất trị Watson là người châu Phi. Chúc mừng cha đẻ DNA trở về cội nguồn châu Phi của loài người. Ông vẫn sống khỏe và năng động, được 87 tuổi năm 2015.

 GS-BS. Nguyễn Chấn Hùng